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重症肌无力按疾病找医生

重症肌无力（MG）是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病，临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳，活动后症状加重，经休息后症状减轻。患病率为77～150/100万，年发病率为4～11/100万。女性患病率大于男性，约3：2，各年龄段均有发病，儿童1～5岁居多。

别名：重症肌无力

英文名： zhongzhengjiwuli

发病部位：眼喉颈部躯干部四肢舌

就诊科室：神经内科

症状：连续咀嚼无力,肌肉连续收缩后无力,肌无力晨轻暮重,胆碱酯酶抑制剂治疗有效,吞咽困难,肌无力,斜视,抬头困难,呼吸困难,发音障碍,出生后哭声低,血清抗乙酰胆碱受体升高,新斯地明试验阳性,重复神经电刺激低频刺激阳性,胸腺增大

多发人群：女性

治疗手段：药物液体输入手术

并发疾病：肌无力危象呼吸困难

是否遗传：是

是否传染：否

病理知识

疾病详情

定义

重症肌无力（myasthenia gravis,MG）是一种自身免疫性神经肌肉接头疾病,也是一种获得性钙离子通道病。其病理改变特点是突触后膜免疫复合物沉积,伴随后膜的破坏和乙酰胆碱受体（AChR）减少。主要临床特点为肌无力和活动后的肌疲劳现象,通过休息和给予胆碱酯酶抑制剂可以使症状改善。

病因和发病机制

在血清中发现80%~90%的MG患者存在抗AChR抗体。由于体内产生了抗AChR抗体,破坏了突触后膜的AChR,导致该受体减少和后膜破坏,造成神经肌肉接头处的信息传递障碍,在临床上产生骨骼肌收缩易疲劳。约10%的患者在病毒感染后发病,推测病毒抗原改变了AChR的特性。

80%以上的MG患者伴有胸腺异常,其中10%~15%的患者为胸腺瘤,约70%的患者存在胸腺增生。在增生的胸腺中可检测到AChR亚单位的mRNA,组织学及免疫学检查证实胸腺中有“肌样细胞”,其上有AChR。因此推测胸腺病毒或其他非特异性因子感染胸腺上皮细胞后,导致“肌样细胞”表面的AChR构型发生变化,刺激外周淋巴器官、骨髓和胸腺的浆细胞产生针对AChR的多克隆IgG抗体,与AChR结合而破坏后者。

50%的血清AChR抗体阴性患者存在骨骼肌特异性激酶蛋白（MuSK）抗体,该蛋白在维持神经肌肉接头形态方面发挥作用。此外部分老年患者出现兰尼碱受体抗体和titin抗体。

部分MG患者和HLA型相关,提示本病的发生可能与遗传因素有关。MG有时合并其他自身免疫性疾病,如甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等。

病理改变

在增生的胸腺可以发现淋巴结生发中心增生,其内有B淋巴细胞。在胸腺瘤可以发现淋巴上皮细胞,大部分为T细胞。肿瘤细胞取代整个胸腺,只在边缘残存少量正常组织。

骨骼肌的主要病理改变是神经肌肉接头的突触后膜皱褶变小或消失,间隙增宽,IgG、补体和免疫复合物沉积在突触后膜,突触后膜的AChR显著减少,此外在神经肌肉接头附近的肌纤维之间出现淋巴细胞浸润（淋巴溢现象）。

临床表现

1.发病情况可以出现在从新生儿到老年的任何年龄段,女性发病多于男性（3∶2）。发病率为（0.2~0.5）/10万,患病率为（4~7）/10万。发病有2个高峰,第一个在20~30岁之间,女性患者多,第二个高峰在60~80岁之间,男、女发病情况类似。胸腺瘤多出现在50~60岁发病的患者,以男性居多。感染、精神创伤、过度劳累、妊娠和分娩等可诱发本病发生。大多数隐袭起病,个别病例为暴发型。多数病例迁延数年至数十年,少数患者在发病2~3年内自然缓解。

2.肌无力特点骨骼肌的病理性易疲劳现象或持续性肌无力在活动后加重为主要临床特点,90%患者首发症状为一侧或双侧眼外肌受累。10岁以下患者的眼肌受损更常见,表现为上睑下垂、复视,少数以讲话弱和带鼻音以及肢体无力为首发症状。症状在夜间睡眠或长时间休息后消失或明显改善,活动后症状出现或加重,具有晨轻暮重现象。有时面肌、舌肌、咽喉肌和咀嚼肌群单独或与其他骨骼肌一起受累,面部肌肉受累表现为皱纹减少、口角低、闭眼和示齿无力;咽喉肌肉受累表现为讲话疲劳、变弱和带鼻音,长时间讲话出现完全失语,伴随饮水、咀嚼、吞咽困难,严重者可以窒息。颈肌无力表现为抬头困难;肢带肌无力表现为上肢抬举和上楼困难等,呼吸肌受累出现咳嗽无力和呼吸困难。

3.合并疾病常合并胸腺瘤和甲状腺疾病外,也可以合并其他疾病,如红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎、肌病伴管聚集、干燥综合征、天疱疮、溃疡性结肠炎、兰伯特伊顿（Lam-bert-Eaton）综合征、Sneddon综合征、结节病和周围神经病。

4.重症肌无力危象患者急剧发生呼吸无力,不能维持换气功能时,称为危象,与咽喉肌以及呼吸肌无力有关,是MG患者死亡的主要原因。常见诱因是肺部感染、误吸、外科手术、分娩、精神紧张、快速停药、加重病情的药物等。重症肌无力危象包括肌无力危象、胆碱能危象和反拗危象。肌无力危象临床特点是呼吸肌和咽喉肌无力急性加重,出现气管和支气管分泌物阻塞,增加抗胆碱酯酶药物的剂量可以改善症状。胆碱能危象指胆碱酯酶抑制剂过量,导致终板膜持续去极化,使神经冲动传递障碍,产生的肌肉无力加重。胆碱能危象和反拗危象实际工作中几乎无人见过。

临床分型

2000年美国MG临床分型,主要依据肌无力的范围及严重程度,与Osserman分型类似:

Ⅰ型:眼型:主要表现为眼外肌受累,预后良好。

Ⅱ型:除眼外肌累及外,其他肌肉轻度无力。Ⅱa主要出现四肢和中轴肌肉无力。Ⅱb还出现延髓和呼吸肌无力。

Ⅲ型:除眼外肌累及外,其他肌肉中度无力,常合并胸腺瘤,易出现危象,死亡率高。Ⅲa主要出现四肢和中轴肌肉无力。Ⅲb还出现延髓和呼吸肌无力。

Ⅳ型:除眼外肌累及外,其他肌肉重度无力,常合并胸腺瘤,死亡率较Ⅲ型低。Ⅳa主要出现四肢和中轴肌肉无力。Ⅳb还出现延髓和呼吸肌无力,需要鼻饲饮食。

Ⅴ型:严重肌无力伴随呼吸肌瘫痪,需要气管插管维持呼吸。

辅助检查

1.疲劳试验是受累肌肉重复活动后症状明显加重的试验。Jolly试验的方法是用力眨眼30次后,眼裂明显变小为阳性。Simpson试验为双目上视1min出现上睑下垂为阳性。

2.药理学试验新斯的明试验,新斯的明1.5mg（成人剂量）肌内注射,15~30min后症状明显减轻为阳性。最长可持续3h。为预防该药的副作用,可以肌内注射阿托品0.5mg。

3.神经电生理检查①重复神经电刺激:典型的改变为低频（2~5Hz）和高频（> 10Hz）重复刺激面神经、腋神经、尺神经和副神经等运动神经时,出现肌肉动作电位波幅的递减,低频刺激递减程度在10%~15%以上。Ⅰ型MG只有50%的阳性率,其他全身型MG阳性率在75%以上。该检测应在病情允许情况下停用胆碱酯酶抑制剂12~18h后进行。②单纤维肌电图:是最敏感的MG检查方法,重复神经电刺激阴性时采取该检查,主要表现为颤抖（jitter）增宽和（或）阻滞。但多发性肌炎和运动神经元病也可以阳性。

4.抗体检查AChR抗体滴度增加出现在80%~90%的患者,但Ⅰ型约50%阳性。抗体滴度和临床症状无相关性。在血清AChR抗体阴性患者需要检查MuSK抗体。

5.影像学检查可见胸腺增生或胸腺瘤,CT检查的阳性率高于普通X线检查。

诊断和鉴别诊断

根据患者出现眼外肌或全身肌肉波动性无力和肌疲劳现象,应当怀疑MG的可能性,在此基础上药物试验阳性和神经重频电刺激递减现象可以诊断MG。出现AChR抗体可以进一步证实此病的存在,如果该抗体阴性,还需要检查MuSK抗体。

鉴别诊断首先排除慢性疲劳现象。该病多伴随明显的抑郁症状,无上睑下垂,各种MG相关的辅助检查无异常。进行性眼外肌瘫痪可以在各个年龄段发病,眼外肌瘫痪症状无症状的波动性,EMG为肌源性损害,肌肉活检可以发现破碎红纤维。眼咽型肌营养不良多在成年晚期发病,具有显性遗传家族史,眼外肌瘫痪和延髓症状持续存在,没有疲劳现象,EMG为肌源性损害,肌肉活检可以发现肌核内包涵体。脑干疾病也可以出现眼球活动障碍或延髓麻痹症状,但常伴随脑干损害的其他脑神经损害以及长传导束症状,MG相关辅助检查均阴性。10%的运动神经元病患者也出现肌电图重频刺激递减现象,但显著的肌萎缩和锥体束症状不同于MG。

Lambert-Eaton综合征是由突触前膜电压依赖性钙通道抗体导致的神经肌肉接头疾病。好发年龄大于40岁,2/3的患者伴有小细胞肺癌。主要临床表现是四肢近端肌无力,下肢重于上肢,活动后无力症状减轻。头面肌肉很少受累。约半数以上的患者伴有自主神经症状以及中枢神经系统损害表现。肌电图检查发现低频刺激波幅递减,高频刺激出现波幅递增在200%以上,AChR抗体阴性。肉毒杆菌毒素中毒影响神经肌肉接头的突触前膜,出现骨骼肌弛缓性瘫痪,患者有明确的肉毒杆菌中毒史,肌无力无波动性,发现低频神经电刺激波幅递减和高频刺激波幅递增现象,AChR抗体阴性。先天性肌无力综合征是遗传性的神经肌肉接头疾病,多在出生后发病,临床表现、肌电图改变和药物反应类似MG,AChR抗体阴性,基因检查可以协助诊断。

治疗

首先应当考虑患者是否适合进行胸腺切除术治疗,其次为应用胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂和血浆置换。应当关注患者的精神状态。

1.胆碱酯酶抑制剂

对Ⅰ型和Ⅱa型患者效果较好。首先选择溴比斯的明,从小剂量开始,10mg每日3次,而后逐渐加大剂量,此药的作用持续3~6h,可以一天服用4~5次,轻中度的成人患者药物总量为120~360mg/d,不超过720mg/d。新斯的明起效快,口服后15~30min显效,持续2~ 3h,对四肢肌无力效果好,每片15mg,每2~3h一次。

胆碱酯酶抑制剂的副作用包括毒蕈碱样作用和烟碱样作用。前者是药物作用于神经节后副交感神经受体导致,一般出现在开始用胆碱酯酶抑制剂,给予阿托品0.5mg肌内注射;后者是药物作用于神经节和神经肌肉接头导致,见于长期用药的患者,应用解磷定500mg静脉注射。

2.糖皮质激素

为一线药物,首选泼尼松,作为短期免疫抑制药物,适应证为小到中等剂量的胆碱酯酶抑制剂不能获得满意疗效者、胸腺切除术前或术后恶化者以及不能手术者。80%~90%的患者可以获得疗效。

目前多选择小剂量递增方法。在住院患者为开始20mg每日1次,而后每2~3天增加5mg,最后增加到50mg,有时在达到该剂量前临床症状已经明显好转,剂量也就不必继续增加。门诊患者在开始剂量后每周增加5mg。维持3~6个月或无力好转后,每2~4周减少5mg/d,到50mg隔日1次或25mg/d,而后每月减少5mg/d,一般降至15~30mg隔日1次或10mg/d,维持3~5年后再经过数月逐渐停药。

大剂量用法可以选择泼尼松100mg隔日1次或60mg/d,清晨顿服,维持此剂量治疗3~6个月或症状改善后,再逐渐停药。

少数患者进行糖皮质激素治疗的第一周出现症状恶化,一般持续3~8天。17%~32%的患者在治疗过程中出现严重的并发症,如溃疡出血、无菌性骨坏死、锥体压缩性骨折、白内障和糖尿病,肥胖也是常见的副作用。在治疗前一定要明确告诉患者。给予低盐高蛋白饮食,补充钾、钙和服用抗酸药物。

3.其他免疫抑制剂

作为长期免疫抑制药物应用,硫唑嘌呤是一线药物,80%的患者可以获得疗效。一般成人初始剂量1~3mg/（kg·d）,维持剂量为2~3mg/（kg·d）,通常为100~150mg/d。由于此药有致畸作用,所以对男女均应当避孕。临床症状的改善一般出现在治疗后2~6个月,应当维持治疗1~2年,定期进行血象、转氨酶和肾功能检查,如果白细胞低于3×109/L应当立即停药。二线免疫抑制剂有吗替麦考酚酯和环孢素、他克莫司和甲氨蝶呤。MuSK抗体阳性患者需要多种免疫抑制剂合用。

4.血液类制品

在非常严重的MG患者以及合并危象时,在上述方法不能很快获得治疗效果的情况下,可以采用血浆置换或免疫球蛋白静脉滴注来挽救患者生命,特别是MuSK抗体阳性的患者。

血浆置换一般10天内做5次,第1天病情既有好转,经过几次置换后疗效可以得到巩固,维持数日至数月。此方法作用短暂,有许多并发症,且价格昂贵。

免疫球蛋白静脉滴注的成人剂量为0.4g/（kg·d）,连续5日疗法,达到2g/（kg·d）。副作用可有头痛、寒战和发热等,个别患者可以诱发血栓和肾衰竭。1~2天症状开始缓解,间隔21天可以重复一次。

严重患者经过上述治疗无效时可以用利妥昔单抗进行治疗。

5.胸腺切除术

胸腺切除术患者的死亡率明显下降,缓解率升高,对胆碱酯酶抑制剂的敏感性加大。一般76%的患者在术后症状消失或改善,术前进行放射治疗预后更好,单独应用放疗目前只用于不能耐受手术治疗的患者。一般Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型MG患者如果在6个月内症状未缓解,应当进行手术治疗。胸腺瘤可能为恶性或呈现浸润生长,必须手术治疗。60岁以上的患者胸腺出现退化改变,没有必要进行手术治疗。

6.重症肌无力危象的处理

所有严重MG患者应当特别注意患者的呼吸功能,观察最大呼吸时的胸廓活动情况、随意咳出力量以及呼吸和心跳频率。及时测定患者的肺活量和进行血气分析。危象的首选抢救措施是进行人工呼吸,只有在进行了气管插管并清除了气管内分泌物后,才能开始寻找导致危象发生的原因及进行其他治疗措施。如果不能马上控制,必须进行气管切开。

肌无力危象确诊后首先静脉注射新斯的明0.25mg,而后非常小心地增加剂量,从静脉注射到肌内注射剂量应当增加1.5~2倍,如果出现生命危险应当进行血浆置换。胆碱能危象一般先给予阿托品1mg静脉注射,5min后如果有必要可以再静脉注射0.5mg。长时间应用胆碱酯酶抑制剂可以引起运动终板对乙酰胆碱暂时的不敏感,在持续监护情况下在这些患者应当停止所有的药物14天,而后重新开始治疗,多数患者可以获得满意疗效,继续给予胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和硫唑嘌呤。

7.避免使用的药物

有些药物通过抑制突触前膜乙酰胆碱的释放和阻滞突触后膜乙酰胆碱的作用,从而导致神经肌肉接头信息传导受阻,使无症状的MG出现肌无力危象,使明确诊断的MG临床症状突然恶化。这类药物有抗生素（四环素、链霉素、新霉素、庆大霉素、卡那霉素、紫霉素、巴龙霉素、多黏菌素A和B、黏菌素E钠、克林霉素、金霉素以及大剂量青霉素）;抗心律失常药物（奎宁、奎尼丁、普鲁卡因胺、利多卡因）;β受体阻滞剂（普萘洛尔、氧烯洛尔）;精神类药物（吗啡、巴比妥类、安定剂）;激素类药物（促肾上腺皮质释放激素、糖皮质激素、催产素、避孕药和甲状腺激素）;其他还有抗疟疾、风湿和感冒药物、抗痉挛药物、肌松药和麻醉药物。

处置建议

治疗原则

根据疾病分型及病因治疗

病因治疗

胸腺瘤患者尽早手术切除或放射治疗（适应症：胸腺增生、全身无力、药物疗效欠佳、浸润性胸腺瘤不能手术、未完全切除或术后复发患者）

对症治疗

眼肌型、全身型或肌无力危象时治疗重点不同

血浆置换

用于急性期、肌无力危象、手术前和围术期以及免疫抑制治疗初始阶段

康复治疗

进行呼吸肌训练和力量训练，可改善肌力

用药建议

胆碱酯酶抑制剂治疗

一线药物，常用溴化吡啶斯的明，最大剂量为480mg/d,分3~4次口服

免疫抑制治疗

糖皮质激素：一线药物，常用泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松，注意补充钙剂和双磷酸盐预防骨质疏松，使用抗酸药物预防胃肠道并发症
硫唑嘌呤：一线药物，可与糖皮质激素联合使用
环孢菌素A：糖皮质激素及硫唑嘌呤不良反应或疗效欠佳时使用，根据血药浓度调整剂量
他克莫司：糖皮质激素不耐受或其他免疫抑制剂不良反应或其他药物疗效差时使用，根据血药浓度调整剂量
环磷酰胺：用于其他免疫抑制药物治疗无效时及胸腺瘤伴重症肌无力患者
吗替麦考酚酯：二线药物，可早期与糖皮质激素联合使用
抗人CD₂₀单克隆抗体：用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物无效患者，特别是抗MuSK抗体阳性者

丙种球蛋白

用于病情急性进展、术前准备患者，与药物联合使用

对症治疗

眼肌型：病初使用胆碱酯酶抑制剂和/或糖皮质激素
全身型：在应用胆碱酯酶抑制剂的基础上，早期联合使用糖皮质激素、免疫抑制剂

检查建议

实验室检查

辅助诊断：血清AChR抗体、MuSK抗体、抗横纹肌抗体
监测不良反应：血常规，肝、肾功能，尿常规，用于监测药物不良反应，指导用药
血药浓度：环孢菌素A、他克莫司、环磷酰胺使用时

病因检查

胸腺CT、MRI

常规检查

肌电图

新斯的明试验

肌注新斯的明后，记录肌力改善情况，辅助诊断疾病

诊断依据

临床表现

主要为受累骨骼肌肉的波动性无力，即活动后加重，休息后改善，可呈“晨轻暮重”

辅助检查

新斯的明试验阳性；肌电图低频重复电刺激衰减10%以上，高频无递增；血清AChR抗体阳性或阴性

临床分型

Osserman分型：Ⅰ眼肌型，ⅡA轻度全身型，ⅡB中度全身型，Ⅲ急性重症型，Ⅳ迟发重症型，Ⅴ肌萎缩型

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