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概述
帕金森病（Parkinson disease,PD）,由英国医生James Parkinson于1817年首先描述,是一种中老年人常见的神经系统变性疾病,主要神经病理发现为中脑黑质致密部色素多巴胺（dopa-mine,DA）能神经元丧失,导致DA递质生成障碍;以及存有路易（Lewy）小体Lewy神经突（neurite）。多数PD患者被认为是由基因和环境因素共同造成,但环境因素至今尚未证实。通常发病于40~70岁,50~60岁为发病高峰,发病率和患病率随着年龄的增长逐渐增高。65岁以上人群中PD的患病率约为1%,而85岁以上则上升至3%~5%,男性患病率略高于女性。随着人口的老龄化,PD已经成为严重影响老年人健康和生活质量甚至是致残的主要原因之一。
帕金森综合征（parkinsonism）,不论有无病因,只要符合下列4个关键体征（静止性震颤、肌强直、运动缓慢和姿势反射障碍）中的至少2个,称为帕金森综合征。PD是最常见的帕金森综合征之一,也称为特发性帕金森病。部分帕金森综合征的病因明确。帕金森综合征的临床诊断标准见表1。
表1 帕金森综合征的临床诊断标准
病理、病因和发病机制PD的病理特点是黑质细胞的减少,特别是影响到其腹侧致密部的组成。相对于无受累者,脑该区域可丧失了50%~70%的神经元。最早记载的PD的病理学改变是在延髓或脑桥被盖和嗅球。早期（Braak 1期和2期,见表2）患者无症状。当病情进展时（Braak 3期和4期）,黑质、中脑其他区域和大脑基底部也受累。最终,病变出现在新皮质。
表2 PD按其包涵体-α-突触素的病理阶段Braak分期
这个病理分期基于路易小体的分布。路易小体是PD的特征性病理改变,是α-突触核蛋白免疫反应性的包涵体,负责蛋白质的溶解,由很多神经纤维和蛋白质相连。后者包括泛素,一种热休克蛋白,对其他蛋白质的分解起重要作用。α-突触核蛋白基因的突变与一些家族性PD有关,在这些PD中,经常能看到路易小体。青少年患者parkin蛋白的突变导致帕金森综合征而无路易小体,提示parkin蛋白在路易小体的形成过程中起重要作用。研究表明parkin促进泛素连接到其他蛋白如α-突触核蛋白的连接蛋白synphilin-1,从而导致路易小体的形成路易小体被发现于PD和路易体痴呆患者,但不是其他神经退行性疾病的病理学特点。
识别PD单基因缺失着重于泛素蛋白酶体系统（ubiquitin proteasome system,UPS）,它是细胞凋亡过程的一个潜在因子。UPS在细胞内蛋白分解和大量维持细胞生存的细胞内进程中起重要作用,清除细胞不需要的蛋白质。UPS的衰竭可导致蛋白质异常的聚集包括α-突触核蛋白（路易小体的一个主要的组成成分）。在早期PD,路易小体首先沉积的一个部位是嗅球。因此,嗅觉和味觉障碍经常是PD患者最早的临床表现,也支持了路易小体形成是激活途径的一部分并导致了神经元功能障碍和细胞凋亡。
通过PD中编码一些泛素蛋白酶体途径蛋白的突变基因的发现,UPS和神经退行性病变的关系变得更加明确。
1.PD的基因
尽管PD往往是散发病,更多的单基因突变已被识别。目前已经发现有11个相关基因,其中6个基因已被识别:α-突触核蛋白（SNCA）,泛素羟基末端水解酶L1（UCH-L1）,par-kin（PRKN）,LRRK-2,PINK 1和DJ-1基因。除LRRK-2外,这些单基因缺失只与一小部分PD患者有关,其实更重要的是,其识别和编码的蛋白提供了PD和其他的神经退行性疾病更深入的病理机制。SNCA基因的点突变导致PD患者的早期发病,表现为常染色体显性遗传。有趣的是,受累患者的SNCA基因双倍体和三倍体的出现导致PD症状在更晚的年龄（40~50岁）时出现,提示SNCA过表达可能是散发病的一个因素。LRRK-2基因（PARK8）是家族性或所谓的“散发性”PD发病的最常见的病因。有家族病史PD患者的LRRK-2突变率为5%~7%。杂合子突变,2877510g→A,导致了编码子2019的甘氨酸变成色氨酸（Gly2019 ser）。LRRK-2 Gly2019Ser突变最常被报道,包含了大部分家族性PD,且特发性PD高达1.6%,但患病率的可变性较大。LRRK-2基因编码一种蛋白质,为dardarin（从震颤的巴斯克语引出,最原始是来自西班牙和英格兰）。路易小体被证实存在于一些LRRK-2病例很多LRRK-2患者被报道有典型PD特征,在中期或晚期发病。特发性PD发病时的典型症状为单侧的动作迟缓和强直,可伴震颤,但不是所有患者都出现震颤。
许多单基因突变,如parkin和DJ-1的常染色体隐性遗传,发病时年龄较小,存在肌张力障碍,对左旋多巴效果较好,预后良好。然而,单从临床表现上很难鉴别parkin阳性的年轻PD患者和parkin阴性患者。
现已有大量研究探索PD的线粒体基因和功能。氧化磷酸化酶途径的复合体1异常是主要的一致的发现,已在PD患者的大脑、血小板和骨骼肌中检测到。然而其他复合体的缺陷也已有报道。
致密部细胞很可能是氧化损伤。线粒体DNA研究并未发现可以解释PD患者的氧化磷酸化缺陷的相关基因突变。但线粒体缺陷可能在导致细胞功能障碍和凋亡的途径中起一定的作用。PINK1基因编码线粒体复合体,研究已表明它与PD的常染色体隐性遗传有关,但它不是散发PD的一个危险因素。
2.环境因素
识别PD发病相关的环境因素比较困难。在农村生活者PD发病率较高,根据部分研究（非全部环境学研究）,这可能与接触杀虫剂、除草剂和木材防腐剂有关。唯一一致的环境因素是该病的发生和吸烟具有很强的负性相关。PD线粒体功能障碍也有可能是由一个或更多的环境因素引起。最近发现暴露特定的溶剂增加PD的危险,既往暴露于三氯乙烯（TCE）与PD风险显著升高相关,暴露于四氯乙烯和四氯化碳（CCl4）者与PD发病风险具有显著相关性。
临床表现多见于60岁以后发病,偶见于20多岁。起病隐袭,缓慢发展。
1.PD运动症状
（1）震颤（tremor）:典型者为静止性震颤,特点是缓慢的（3.5~7.0Hz）、中等幅度或粗大的震颤,静止时存在,情绪激动、疲劳、紧张、焦虑时加重;入睡时停止;意向性动作时减轻。多由一侧上肢远端开始,下颌、口唇、舌及头部受累较少。
（2）肌强直（rigidity）:区别于锥体系病损的肌张力增高的特点是对被动运动的阻力增高,主动肌和拮抗肌皆受累,且在被动运动的整个过程中阻力始终保持不变。肌强直主要影响躯干和肢体近端的肌肉,在病变过程的早期即可出现（表3）。因伴发震颤,可观察到齿轮样强直（cogwheel rigidity）。
表3 肌强直与锥体束病损引起的痉挛状态的比较
肌强直以肘和大关节明显,两侧不对称,可为第一症状。患者主诉硬紧,可出现疼痛和挛缩。早期肌强直很轻,很难查出,可用增强法使之显现,一般是检查上肢时,让患者用对侧手连续快速拍打大腿,检查侧上肢肌强直即变得明显。
（3）运动迟缓（bradykinesia）:影响自发性运动、联合运动（或反复动作英国诊断标准）和自主运动,这些运动障碍单独或合并出现,再与肌强直一起造成多种特征性运动障碍,是影响患者生活能力和致残的最主要的临床表现。自发性运动开始减少,如面部表情缺乏和瞬目动作减少,造成“面具脸”。反复动作的速度和幅度进行性降低,如行走时上肢摆动减少或消失联合运动障碍有:如患者从站位坐下时,整个身体摔砸到椅子上,因取坐位时全身其他部位联合运动的丧失所致;取坐位时应身体先前屈,同时双腿屈曲和双手扶持方能平稳坐下,从坐位站起亦相同。自主运动的减少和缓慢表现为主动意向运动的启动和执行的迟缓和拖延,表现为始动困难和动作缓慢。书写时字越写越小,呈现“写字过小征”。剃须、洗脸、刷牙、系鞋带和纽扣、穿脱鞋袜或裤子等动作困难。行走时步态缓慢拖曳,步伐变小。启动困难是PD特征之一,严重患者完全不能启步,只有在眼前摆放一障碍物,扶持患者迈过,患者方能向前,但行走呈前冲小步,不能即停或转弯。若伴有躯干前屈症时,表现更加明显,前冲小步向前追赶重心,称为“慌张步态”。由于口、舌、腭及咽部等肌肉运动障碍而引起流涎、言语单调和低音量（言语过慢,甚至导致言语讷吃）和吞咽困难。
（4）姿势反射丧失和平衡障碍:多是PD的后期表现。姿势反射的丧失使患者失掉在运动中调节平衡的自发能力,故常常摔倒。最终患者独自站立不能。在被轻推时难以保持直立且易摔倒。
2.PD的非运动症状
（1）肌张力障碍:多见足内翻或掌侧下翻,常伴有下肢的肌痉挛和疼痛。趾背屈也可发生,多出现在早晨醒后,不持续、短时间可消失。最常见是上肢和肘部的内收,造成手处于腹部或胸部前部。
（2）步态冻僵（freezing of gait）:现已知是由于中脑脑桥核（pedunculopontine nucleus, PPN）和该核区与脑其他部位纤维联系的病变所致。PPN由胆碱能和非胆碱能神经元组成,位于脑桥中脑顶盖部,是行走启动和步态调节的中枢。步态冻僵临床表现主要为患者站位行走启动不能,但患者脚前放一暗示物体等即能迈步前冲,但行走不能停止,无人照顾则直至跌倒为止;步态冻僵也可表现为行走过程中突然停止不动,过一段时间恢复后继续行走。步态冻僵患者虽表现严重的行走困难,但能与常人一样骑自行车。电刺激PPN可改善症状。
（3）早发性严重的躯干前屈症（camptocormia）:是PD的特征表现,但多被PD的其他并存症状所掩盖,故对其认识不足。可能是因基底核非多巴胺能神经元功能障碍所致,其临床特征是站立时躯干前屈,而卧位时完全消失。
（4）不安腿综合征:表现为下肢不适感、活动的欲望,休息时加重或出现,活动后减轻或消失,傍晚及夜间加重。可使用多巴胺能药物治疗,但部分患者可因此加重症状;也可使用阿片样药物如右旋丙氧芬、氧可酮、曲马多、美沙酮等,该类药物不加重症状。
3.PD的其他症状
（1）乏力和睡眠障碍:1/3的PD患者诊断时即有乏力,并与疾病的严重程度相关。用左旋多巴治疗者较少见。睡眠障碍以睡眠-REM行为障碍为主,临床怀疑时,应行睡眠试验室检查以确诊。
（2）自主神经功能障碍:包括直立性低血压、勃起功能障碍、尿失禁和便秘,常出现于PD晚期患者。
（3）精神障碍:50%的PD患者会出现抑郁和精神错乱。轻度抑郁很难诊断,因为有些PD运动症状与抑郁有重叠。应该高度警惕抑郁,并应使用国际通用的抑郁量表进行评定。
（4）痴呆:随着疾病进展,PD患者痴呆变得越来越普遍。应定期对患者进行认知功能障碍的评定,如使用简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）量表（有多种语言版本）,并需排除其他因素引起的痴呆。PD轻度认知功能障碍（PD-MCI）预期发生早期痴呆高度危险性。
诊断PD的诊断虽是临床诊断,但不能将帕金森综合征患者误认为PD。更不能将未做左旋多巴治疗观察和未排除相关疾病的初诊患者诊断为PD。应按国际通用的诊断标准进行诊断。兹介绍国际通用的帕金森病协会脑库诊断标准（表4）。
表4 英国帕金森病协会脑库临床诊断标准
鉴别诊断1.帕金森综合征常见病因的鉴别,见表5
表5 帕金森综合征常见病因的鉴别
2.PD常见的误诊情况,见表6
表6 帕金森病误诊情况的常见的临床特征
治疗1.治疗PD的运动症状的药物见表7
表7 治疗PD运动症状的药物
2.PD的现用治疗
（1）早期药物治疗
左旋多巴、非麦角类多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶B抑制剂可以作为早期初始治疗。但单独左旋多巴服用后在脑外迅速脱羧而变成多巴胺,很少进入脑内,不能起到治疗效果。左旋多巴和周围脱羧酶抑制剂同时使用,抑制左旋多巴在周围的代谢,使左旋多巴进入脑内达到有效治疗浓度,而减少不良反应。周围脱羧酶抑制剂是在美国和欧洲同时研制和开发成功的。在欧洲使用的周围脱羧酶抑制剂为苄丝肼（50mg）合并左旋多巴（200mg）,商品名美道普或美多巴（madopar）。在美国研制和使用卡比多巴（carbidopa）和左旋多巴合剂。按1∶10或1∶4比例配伍制成复方,商品名为西莱美（sinemet）。我国使用的多是欧洲产品美道普或美多巴两种不同周围脱羧酶抑制剂与左旋多巴合剂效果相当,均为治疗运动症状最有效的制剂。（以下将周围脱羧酶抑制剂与左旋多巴合剂简称左旋多巴。）
息宁是西莱美的缓释剂,它和皮肤贴剂、胃肠道微泵微管给药等改革制剂或给药途径一样,以期达到连续多巴能刺激的目的,这是因为有假说认为左旋多巴治疗引起的运动波动和异动症与纹状体多巴胺受体的脉冲刺激（pulsatile stimulation）有关。但息宁只是缓释剂达不到控释剂0级释放的水平;其他方法技术复杂,价格昂贵;其疗效均未得到循证医学的证实,尤其在我国不能普遍应用,故在此不作介绍。
然而,多巴胺的早期使用可引起更早出现异动症（异常的不自主运动）。多巴胺受体激动剂如普拉克索（森福罗）和罗匹尼罗（力比平）可直接刺激多巴胺受体,在控制PD运动症状上比左旋多巴弱,但异动症的发生率较低。与左旋多巴相比,多巴胺受体激动剂引起的嗜睡恶心、呕吐、幻觉较多,且在临床试验中发现有更高的脱落比例。麦角类多巴胺激动剂如卡麦角林、溴隐亭、麦角乙脲和培高莱具有较高的胸膜、腹膜后和心脏瓣膜纤维化的风险,故不应该用于一线治疗。（注:麦角乙脲和培高莱在我国现不应用。）如果使用了麦角类多巴胺受体激动剂,则应该检查基础的ECG、胸片、红细胞沉降率和肾功能,并每年复查1次。单胺氧化酶B抑制剂在控制PD患者的运动症状的效果较左旋多巴和多巴胺受体激动剂均弱,但比左旋多巴的异动症少,比多巴胺受体激动剂的副作用少。多巴胺受体激动剂和左旋多巴联合使用并不能延迟异动症的发生。
初始治疗应在探讨不同药物分类的风险和获益、考虑患者的功能受损程度后,根据患者的具体情况进行给药。约40%的PD患者具有可选择的治疗方案,没有证据证明单纯中药治疗或中药辅助治疗可优化治疗,或具有神经保护作用。事实上,维生素E并不应该用做神经保护剂,因为没有有效证据提示它能延缓疾病的进展。
（2）后期药物治疗
随着疾病的进展,初始治疗效果减弱,并出现运动并发症,包括异动症和症状波动。患者“开期”（症状突然缓解）表现为药物控制PD症状的时间变短,而“关期”（症状突然加重）表现为PD症状突然或逐渐复发,这些运动并发症会损害患者功能和生活质量。
有些多巴胺的辅助治疗可帮助降低症状波动。多巴胺受体激动剂减少关期并同时改善功能。如前所述,非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索和罗匹尼罗要优于麦角类。阿扑吗啡可以减少关期,但有严重的不良反应,应在有经验的中心进行,但我国无此药。单胺氧化酶B抑制剂同样可以减少关期。COMT抑制剂降低左旋多巴在外周血中的代谢,允许更多的左旋多巴进入脑内,也可以减少关期。COMT抑制剂托卡朋（答是美）可导致致死性肝毒性,应该避免使用,我国不适用此药。所有这些治疗均可增加异动症和其他不良反应的发生,包括幻觉恶心、呕吐、便秘、低血压、失眠、嗜睡。有研究间接比较这些药物并得出结论,多巴胺受体激动剂在减少关期是最有效的,但效果有限,持续不到8个月。
（3）外科手术治疗
尽管使用最佳的药物治疗,大部分患者将会发展为残疾,可考虑深部脑刺激（刺激丘脑底核或内侧苍白球）。对左旋多巴反应好、合并症少、无认知功能损害、无抑郁或控制良好的抑郁患者手术的效果也较好,能改善PD症状。而手术有颅内出血、脑梗死、感染、导线移位遗忘、头颅骨折和死亡的风险。
有研究比较了6个月内的药物治疗和深部脑刺激。接受深部脑刺激的患者在开期有明显改善,运动功能和生活质量也得到提高。然而,术后并发症较多,包括手术部位的感染、跌倒和抑郁。深部脑刺激并不能延缓疾病的进展,患者最终出现治疗抵抗的症状如步态冻僵。
（4）物理、职业和特殊治疗
物理治疗可改善PD患者的平衡、肌力和步行速度。没有证据表明某种物理治疗优于其他。虽然有很少证据表明职业治疗是有益的,但它可能帮助患者维持家庭、社会和工作的角色并提高安全性和运动能力,应该用于有执行困难的患者。
（5）非运动症状的治疗
在PD早期即可出现非运动症状,如乏力很常见。疾病晚期,非运动症状显著降低患者生活质量。认识和治疗PD患者的非运动症状能改善患者及其看护者的生活质量。非运动症状需要多学科联合治疗。
1）乏力和睡眠障碍:苯哌啶醋酸甲酯（利他林）可以改善该病患者的乏力症状。一半以上的PD患者有过多的白天睡眠,可能是由疾病本身或药物的副作用造成,如多巴胺受体激动剂。医生应该对患者进行睡眠卫生教育。褪黑素不能改善睡眠。莫达非尼可改善主观测量的睡眠时间但不能改变客观睡眠时间,不能用于预防潜在危险活动的睡眠发作。医生应该建议有睡眠发作的患者避免危险活动,比如开车和操纵机械。
46%的PD患者有快速眼动期睡眠行为障碍（以睡眠期间生动的和潜在的暴力行为为特征,如呐喊、踢腿或跳跃）,可通过在睡眠检查室进行有视频多导睡眠监测进行确诊。小剂量的氯硝西泮对快速眼动期睡眠行为障碍可能有效。其他影响睡眠的行为障碍如不安腿综合征和周期性肢体抽动,发生在约20%的PD患者。睡前服用左旋多巴可降低伴有不安腿综合征患者的发病次数。
2）自主神经功能障碍:对PD患者的直立性低血压和尿失禁目前尚无有效治疗方法。西地那非（伟哥）可能改善PD患者的勃起功能障碍。聚乙二醇可以改善大便的次数和性状。流涎可用肉毒杆菌毒素（保妥适）和胃肠宁治疗。
3）精神障碍:阿米替林、地昔帕明（去甲丙咪嗪）和去甲替林可以改善PD患者的抑郁然而,三环类抗抑郁药可以导致抗胆碱能不良反应,不能用于有认知功能障碍者。在选择抗抑郁药时，应该考虑患者的合并情况及潜在的药物相互作用。氯氮平对有幻视和幻听及妄想的精神障碍效果最好，但由于有粒细胞缺乏症的风险，需要每周检测血常规。如果不能做到规律检测，喹硫平效果也较好。奥氮平会加重运动症状，故不适用于有精神障碍的PD患者。传统的抗精神药如氟哌啶醇应该避免使用，因为会加重运动症状。
4）痴呆：应评估其他因素引起的痴呆，考虑停用可能导致认知功能下降的抗胆碱能和多巴胺能药物。卡巴拉汀（艾斯能）治疗对认知和日常生活活动评定有小但有临床意义的改善，但增加了震颤和呕吐。多奈哌齐（安理申）也可以改善认知功能。目前尚无直接比较这两种药物疗效的研究，故可用其中一种药物治疗。
3．PD治疗的主要推荐，见表8。
表8 PD治疗的主要推荐
预后PD是一种缓慢进展的神经系统变性疾病，目前尚无根治方法，临床上采用Hoehn-Yahr疾病分期评分（分5级）记录病情轻重，大部分患者发病数年后仍能生活自理甚至继续工作，数年后逐渐丧失丁作能力。疾病晚期，由于全身僵硬、活动闲难，终至卧床不起，直接死亡原因多是肺炎、骨折等并发症。
处置建议
药物治疗首选，剂量滴定、尽可能以小剂量达到满意临床效果
手术治疗脑深部电刺激疗法，适应症：原发性；服用左旋多巴疗效好；药物治疗疗效下降或异动症；除外痴呆和严重精神疾病，术后仍需药物治疗，但可减少药物剂量
康复治疗语言障碍训练、步态训练、姿势平衡训练
并发症治疗自主神经功能障碍，逼尿肌无反射者，若出现尿潴留，行导尿术
用药建议
早期治疗早发型不伴智能减退时，可选非麦角类多巴胺受体（DR)激动剂、单胺氧化酶B型（MAO-B)抑制剂、金刚烷胺、复方左旋多巴、复方左旋多巴➕儿茶酚-o-甲基转移酶（COMT）抑制剂，震颤明显者，加抗胆碱能药，如苯海索
晚发型或伴智能减退者，首选复方左旋多巴，症状加重时添加其他药物，尽量不用抗胆碱能药物
中晚期治疗症状波动：不增加左旋多巴总剂量，增加次数；使用控释剂；添加其他药物
异动症：左旋多巴减量，增加次数或减量后加其他药
精神障碍治疗幻觉和妄想：奥氮平、喹硫平
抑郁和（或）焦虑：选择性五羟色胺再摄取抑制剂
易激惹：劳拉西泮、地西泮
认知障碍和痴呆：胆碱酯酶抑制剂，利伐斯明（证据充分）、多奈哌齐、美金刚
自主神经功能障碍治疗便秘：使用温和导泻药，如乳果糖、龙荟丸、大簧片、番泻叶，或加用胃蠕动药多潘立酮、莫沙必利
尿频、尿急和尿失禁：外周抗胆碱能药，如奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定、莨菪碱
体位性低血压：α-肾上腺素能激动剂，米多君
其他治疗睡眠障碍时调整服药时间、剂量或使用镇静安眠药，如氯硝西泮；感觉障碍时调整抗帕金森药
检查建议
实验室检查血、脑脊液常规可无异常，或脑脊液高香草酸含量降低
影像学检查CT、MRI无特征性改变
确诊检查PET、SPETCT，可见功能性改变
患者指导
运动健身操、太极拳、慢跑等运动，每日坚持，有助于提高患者的生活自理能力，并能延长药物的有效期
生活方式干预姿势平衡障碍者防跌倒，必要时使用助行器或轮椅
自主神经功能障碍患者出现便秘时，可摄入足够液体、水果、蔬菜、纤维素
自主神经功能障碍患者出现体位性低血压时，增加盐和水的摄入量，睡眠时抬高头位，不要平躺，可穿弹力裤，不要快速从卧位或坐位起立
