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阿尔茨海默病 按疾病找医生

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。

别名： 老年痴呆 老年前期痴呆
英文名： aercihaimobing
发病部位： 脑
就诊科室： 神经内科
症状： 人格改变,进行性认知功能障碍,失语,计算力下降,失认,性格改变,社交困难,日常生活能力下降,失用,痴呆
多发人群： 老人
治疗手段： 药物液体输入
并发疾病： 失语 失用 失认
是否遗传： 否
是否传染： 否
病理知识

疾病详情

概述

      阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）是老年人常见的以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统变性疾病,是老年期痴呆最常见的类型,由Alzheimer（1907）首先描述。临床表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症状和行为障碍。AD发病率随年龄增高,65岁以上患病率约5%,85岁以上为50%,男性与女性经年龄矫正的患病率相等。其高发病率和较差的预后为老龄化社会带来很大的负担。

病因、发病机制与危险因素

AD的病因迄今不明,可能与遗传和环境因素有关。代谢异常和脑内β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）异常沉积与发病有关,但确切的发病机制还不明确。

1.病因 以65岁为界,AD可分为早发性AD和晚发性AD;依据其是否与家族发病有关,分为家族性AD和散发性AD。在早发性AD中以家族性居多,而晚发性AD以散发性为主。家族性AD（familial Alzheimer disease,FAD）占5%~10%,多呈常染色体显性遗传通过基因分析已确定FAD有三种致病基因,它们是分别位于14、1、21号染色体上的早老素1（presenilin 1,PS1,编码跨膜蛋白PS-1）基因、早老素2（PS2,编码跨膜蛋白PS-2）基因、淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein,APP）基因;而位于19号染色体上的载脂蛋白E-4（apolipoprotein E4,ApoE 4）等位基因ε4被认为与晚发性FAD相关联。

2.发病机制———Aβ级联反应学说

AD发病的经典假说认为Aβ的产生增加和清除减少将导致AD的发生。Aβ是由APP经β和γ分泌酶异常剪切而来,PS1、PS2和APP等基因异常突变都可使Aβ生成增多,从而触发Aβ级联反应,导致Aβ的生成和清除的代谢失衡,引起Aβ在脑组织中的异常积聚。Aβ的异常沉积可损害线粒体的功能、增强氧化应激反应、促进tau蛋白过度磷酸化和诱导神经元的凋亡;也可影响神经突触的可塑性、抑制长时程增强（LTP）的形成和破坏学习记忆的过程;还可形成免疫原,进而激活非特异性的免疫反应介导的神经元损伤。

随后的研究发现,在Aβ的生成过程中,由于水解酶酶切位点的不同可产生多种不同长度,以Aβ40、42为主,具有潜在神经毒性作用的是可溶性Aβ低聚体而非Aβ纤维斑块,认为Aβ42/40增加是导致AD发病的真正原因,这种可溶性Aβ低聚体可以作为AD的早期诊断标志物。近年针对Aβ的AD疫苗是基础和临床研究的热点,虽然在基础研究中获得了重要结果,但是其临床效果和应用价值仍需进一步研究证实。

流行病学资料显示,AD发生亦受环境因素影响,文化程度低、职业成就感差、幼年的低智力,晚年智力和体力活动的减少以及脑外伤、重金属接触史可增加患病风险;高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、吸烟、肥胖症和糖尿病等也是普遍受人关注的危险因素。



病理

AD可见弥漫性脑萎缩,颞、顶、前额叶和海马（hippocampus）区最明显,组织病理学特征主要是老年斑和神经元纤维缠结,也可见神经元和突触丢失、颗粒空泡变性和脑血管淀粉样变性。

1.老年斑（senile plaque）是以β淀粉样蛋白为核心的,含早老素1、早老素2、α1抗糜蛋白酶、载脂蛋白E、α2巨球蛋白、泛素等的细胞外沉积物,为50~200μm球形结构。老年斑附近有大量胶质细胞增生和激活的小胶质细胞等免疫炎性反应,故又称神经炎性斑（neurit-ic plaque,NP）。老年斑在大脑皮质广泛分布,通常是从海马和基底前脑开始,逐渐累及整个大脑皮质和皮质下灰质。老年斑形成的同时,伴随着广泛的进行性大脑突触的丢失,这与最早的临床表现即短时记忆障碍有关。

2.神经元纤维缠结（neurofibrillary tangle,NFT）是含过磷酸化的微管相关蛋白（tau蛋白）和泛素的细胞内沉积物。AD患者的tau蛋白是高度磷酸化的,这使得它与细胞骨架分离,并形成双螺旋结构,导致细胞骨架结构分解破坏。虽然NFT也可见于正常老年人的颞叶和其他神经系统变性疾病,但在阿尔茨海默病患者的脑中数量多、分布范围广,其数目和分布直接影响痴呆的严重程度。


临床表现

多数隐袭起病,少数患者有躯体疾病或精神刺激诱发。主要表现持续进行性的智能衰退,无缓解。临床表现早期为近记忆障碍,随着病情进展,远期记忆也可受损。此外,还可有思维和判断力障碍、定向力障碍、计算力障碍、性格和行为异常、情感障碍以及言语障碍。其病程演变大致可分为轻、中、重三个阶段。

1.轻度 记忆力下降是本病的首发症状。早期以近记忆受损为主,表现为对刚才发生的事、刚说过的话不能记忆,忘记熟悉的人名,而对年代久远的事记忆相对清楚。此期患者社交礼仪通常保持良好,对已熟悉的工作可能还能胜任,但学习新知识困难,工作稍有变动则难以完成。常常容易被忽略或仅仅认为是老年人爱忘事,但会逐渐开始影响和妨碍患者的日常生活,如忘记电话号码或关煤气,经常找不到东西等,有些患者可能会因此而怀疑周围的人,以为他们找不到的东西是被人拿走了。家人会逐渐注意到患者经常重复性的行为,如反复问同一个问题等。同时,患者的言语功能也会逐步受损,早期可出现找词或找名字困难的现象。

2.中度 在疾病中期,患者可出现时间、空间定向力障碍,表现为对不熟悉的环境感到糊涂,逐渐出现迷路,甚至在自己非常熟悉的环境中（如自己家中）也不能顺利到达想去的地点。患者无法再继续维持其日常生活和工作能力,因而需要家人的日常监护。患者的言语障碍更加明显,如言语不流畅、理解及复述能力差,可出现不同程度的失用,如穿衣、吃饭、猜谜语及抄写几何数字等感到困难。患者对简单的计算也感到困难,或无法说出时间。情绪此时通常会受到影响,常可以见到情绪激动,具有攻击性、易激惹、挫折感和焦虑等。有一些患者并不是因为早期进行性的记忆障碍去看病,而是由于家人发现其行为改变才就诊的。

3.重度 在疾病晚期,患者虽可行走但为无目的的徘徊,可出现判断力、认知力的丧失而出现幻觉和妄想等精神症状。患者的行为显得复杂古怪,如无端指责配偶、不认识自己的老朋友、认为来访者是盗贼、被镜子中自己的影像吓到等等。自我约束力的丧失会使患者显得好斗,或完全相反而处于一种远离社会的消极状态。最后,患者在包括个人卫生、吃饭、穿衣和洗漱等各个方面,都完全需要他人照料。

在病程早、中期,神经系统查体一般无阳性体征,但部分患者可出现病理征。到病程晚期,则逐渐出现帕金森病样表现,如肌张力增高、运动徐缓、拖曳步态、姿势异常等,约20%的患者可出现癫痫发作。随着病程进展,肌阵挛抽搐的发生率也越来越高。但如早期神经系统查体中发现小脑、周围神经、动眼神经损害等体征,则需考虑其他神经系统变性疾病的可能。


辅助检查

1.一般实验室检查,包括生化、血细胞计数、维生素B12、甲状腺功能,可以作为鉴别诊断指标。

2.脑脊液检查 常规检查无明显异常,脑脊液中Aβ1-42和总tau蛋白或磷酸化tau蛋白定量,用于AD的早期诊断有一定价值。

3.脑电图 很少用于痴呆检查,除非怀疑朊蛋白病或癫痫时。

4.影像学检查 颅脑CT在早期是除外其他潜在颅内病变的重要手段,但MRI对选择部位的体积定量则比较有用,如海马萎缩,是为AD重要的早期征象:正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射计算机断层成像（SPECT）、fMRI检查可见顶叶、颞叶和额叶,尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低,但上述影像学表现缺乏特异性。

5.神经心理学检查 在对AD进行诊断的过程中,神经心理学测验是必不可少的内容需要对所有主要的认知领域进行评价,包括注意力、定向力、语言、记忆力、空间构造力、操作能力及执行功能七个领域,可发现认知功能损害。临床常用的工具有简易精神状态检查（MMSE）、韦氏成人智力量表（WAIS-RC）、长谷川痴呆量表（HDS）以及临床痴呆评定量表（CDR）等。还有用于鉴别的量表,如Hanchinski缺血量表。

6.基因检查 有明确家族史的患者可进行APP、PS1、PS2基因检测,直系家属中有AD的常染色体显性突变有助于确诊。


诊断与鉴别诊断

1.诊断 主要根据患者详细的病史、临床症状、精神量表检查等,诊断的准确性为85%~ 90%。目前,临床上常用的诊断标准包括:疾病国际分类第10版（ICD-10）,美国精神病学会精神疾病诊断和统计手册（DSM-Ⅳ-R）,美国神经病学、语言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）等标准,以及中国精神障碍分类方案与诊断标准第3版（CCMD-3）。

（1）AD诊断标准包括:①发病年龄40~90岁,多在65岁以后;②临床症状确认痴呆;③进行性加重的近记忆力及其他智能障碍;④必须有2种或2种以上认知功能障碍;⑤无意识障碍,可伴精神、行为异常;⑥排除可导致进行性记忆和认知功能障碍的脑病。

确诊AD符合以下2个条件:①有AD的临床和组织病理（脑活组织检查或尸体解剖）两方面的证据（符合美国国立老化研究院里根研究所的死后诊断标准）;②有AD的临床和遗传学（1号、14号或21号染色体的突变）两方面的证据。

（2）排除标准:

1）病史:突然起病;早期出现步态障碍、癫痫、行为改变。

2）临床特征:①局灶性神经表现,包括轻偏瘫、感觉缺失、视野缺损;②早期锥体外系症状。

3）其他严重到足以引起记忆和相关症状的疾病:①非AD痴呆;②严重抑郁;③脑血管疾病;④中毒和代谢异常,需要特殊检查予以明确;⑤MRI的FLAIR或T2 WI显示内侧颞叶信号异常,符合感染性或血管性损伤。

2.鉴别诊断

（1）血管性痴呆（vascular dementia,VaD）:急性起病,偶可亚急性甚至慢性起病,症状呈波动性进展或阶梯性恶化,有神经系统定位体征,既往有高血压或动脉粥样硬化或糖尿病病史,可能有多次卒中史,影像学CT或MRI表现为多灶性脑梗死,分布于皮质或皮质下;这与AD不同,AD是皮质性痴呆。

（2）额颞叶痴呆（frontotemporal dementia,FTD）:起病较早（50~60岁）,可有家族史,行为障碍较认知障碍明显,可早期出现人格改变、行为异常如退缩、淡漠和言语障碍,没有运动或步态等局灶性异常,空间定向及近记忆保存较好;影像学表现为额叶和（或）颞叶的皮质显著萎缩。组织病理可见神经元胞浆内有嗜银包涵体（Pick小体）,缺乏AD特征性NFT和淀粉样斑。

（3）路易体痴呆（dementia with Lewy body,DLB）:表现为波动性认知障碍、幻视和帕金森综合征三主征。起病1年内出现痴呆和运动障碍是DLB;帕金森症状出现1年以后发生痴呆通常称为帕金森病伴痴呆（PDD）。多巴胺能药物治疗可能加重精神症状,患者一般对镇静药异常敏感。

（4）老年人良性健忘症:神经心理学量表显示其记忆力正常,无人格、精神障碍,且健忘经提醒可改善。

（5）抑郁症或焦虑症:有明显的抑郁倾向,表现心境恶劣,对各种事物缺乏兴趣,易疲劳无力,注意力难以集中而导致近记忆力减退,但抑郁症所致的所谓“假性痴呆”通常不是进行性的。患者抗抑郁治疗有效。

（6）轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment,MCI）:过去多认为是AD的早期表现,目前认为是一独立疾病,患者一般仅有记忆力减退,无其他认知功能障碍。

（7）正常压力脑积水（normal pressure hydrocephalus,NPH）:表现为步态不稳、记忆力障碍和尿失禁。CT和MRI显示脑室明显增大,而大脑皮质萎缩不明显。脑脊液引流可以改善临床症状。

（8）麻痹性痴呆（demantia paralytica）:神经梅毒的晚期表现,系中枢神经系统器质性损害所致。在感染数年以后,最初出现的症状包括疲乏、嗜睡、头痛和性情改变。随后出现进行性痴呆,常有夸大、抑郁或偏执等精神病色彩。神经系统体征包括瞳孔异常、震颤、构音障碍、反射改变及共济失调。阳性的血清学试验和特征性的脑脊液改变有助于确诊。

（9）Creutzfeldt-Jakob病:急性或亚急性起病,迅速进行性智力丧失伴肌阵挛,脑电图在慢波背景上出现广泛双侧同步的典型的三相周期性尖慢复合波。


治疗

  • 至今尚没有药物可以终止或逆转AD的进程,目前治疗水平仍只是改善症状,延缓疾病进展。临床上常用的治疗AD的药物主要有以下几大类:

    1.乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂 主要通过抑制AChE的活性,增强脑皮质和海马等部位的乙酰胆碱的效应,改善AD患者胆碱能介导的认知功能障碍和行为异常;在延缓神经变性方面可能具有神经保护作用,但这一点还未得到证实。常用的药物有:多奈哌齐（donepezil）卡巴拉汀（rivastigmine）、加兰他敏（galantamine）和石杉碱甲（huperzine a）,主要用于轻中度AD患者。

    2.N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂 主要通过选择性降低Ca2+通过NMDA受体的内流,抑制脑内兴奋性神经递质———谷氨酸的毒性作用,调控突触活性和促进长时程增强形成,缓解和改善AD患者的认知功能损害。常用的药物有:美金刚（memantine）,主要用于中、重度AD患者。

    3.脑细胞代谢促进剂 主要是促进脑皮质细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用,激活保护或促进神经细胞功能的恢复。常用的药物有:二氢麦角碱、吡拉西坦、奥拉西坦、阿尼西坦和奈非西坦等。

    4.脑循环改善剂 这类药主要为脑血管扩张剂,具有松弛小动脉血管平滑肌作用,改善脑组织的供血、供氧。常用的有阿米三嗪、银杏叶提取物、尼麦角林和尼莫地平等。

    5.精神症状的治疗AChE抑制剂对精神症状有一定帮助,镇静剂偶尔用于有精神症状的患者;苯二氮类偶尔用于激越的治疗,但可能加重认知功能损害;抗抑郁药常用于痴呆合并抑郁的治疗,也可改善行为异常。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin re-uptake inhibitor,SSRI）使用最普遍。

    其他治疗措施包括注意患者的饮食、营养和日常的清洁卫生,尽量督促患者自己料理生活,鼓励患者参加适当活动,以减缓其精神衰退。



    预后

        患者病情通常以不可逆的方式进行性发展和恶化,平均经历8~10年,最后出现全面性认知功能障碍,并发展成严重的痴呆,日常生活能力完全丧失,最终常因褥疮、骨折、肺炎等继发性躯体疾患或衰竭而死亡。

    处置建议

    治疗原则

    综合治疗和护理，以减轻病情和延缓发展

    非药物治疗

    职业训练、音乐治疗等

    并发症治疗

    生活自理能力下降后，可导致营养不良、肺部感染、泌尿系感染、压疮等，加强支持治疗和对症治疗

    用药建议

    改善认知功能

    胆碱能制剂：多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲等
    NMDA受体拮抗剂：美金刚，用于中晚期治疗
    脑代谢赋活剂：吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦等

    控制精神症状

    抗抑郁药物：氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林等
    抗精神病药物：利培酮、奥氮平、喹硫平等

    检查建议

    实验室检查

    血、尿常规，生化检查，可正常。Aβ42水平降低，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高

    影像学

    头颅CT、MRI

    基因检查

    有家族史者可查APP、PS1、PS2基因检测

    神经心理学检查

    评估患者认知功能，包括：大体评定量表（简易精神状况检查量表、蒙特利尔认知测验等）、分级量表（临床痴呆评定量表等）、精神行为评定量表（痴呆行为障碍量表等）

    患者指导

    危险因素控制

    加强生活管理，防止摔伤、走失

    诊断依据

    概述

    • 符合痴呆的诊断标准

    1. 慢性隐袭起病，数月或数年，认知功能障碍导致工作能力或日常生活功能受到影响

    2. 排除其他疾病导致的痴呆

    3. 影像学可能见到内侧、底部、外侧颞叶、顶叶的萎缩


    存在认知功能障碍

    • 一项或一项以上的认知功能障碍

    1. 工作能力或日常生活功能受到影响

    2. 比以往的功能和执行力水平有所下降

    3. 无法用谵妄或主要精神障碍解释

    4. 通过联合以下两者来检测和诊断患者的认知损害

    (1) 来自患者和知情人的病史采集

    (2) 客观的认知评价——简单的精神状态检查或神经心理学测验。当常规的病史和简易精神状态检查（MMSE）结果不足以形成确凿的诊断时，应进行全面的神经心理学测验


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