疾病详情
定义胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）（图1）是一种常见病，是指胃十二指肠内容物反流入食管引起不适症状和（或）并发症的一种疾病，典型症状有烧心和反流，严重者可引起食管炎，甚至咽、喉、气道等食管以外的组织损伤。由于GERD与反流相关，因此又称反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）。
图1
GERD可分为以下3种类型：非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD），糜烂性食管炎（erosive esophagitis，EE）和Barrett食管（Barrett esophagus，BE）。NERD系指存在与反流相关的不适症状，但内镜下未见食管黏膜破损和BE。当NERD患者的症状与酸反流明显相关，而酸暴露时间正常时，又被称为酸敏感性食管（acid-sensitive esophagus）。EE系指内镜下可见食管远端黏膜破损。BE系指食管远端的鳞状上皮被化生的单层柱状上皮所替代，伴或不伴肠上皮化生。
在GERD的三种疾病形式中，NERD最为常见，EE可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血，BE有可能发展为食管腺癌。目前这三种形式之间是相互独立或相互关联尚存在争议。
胃食管反流病十分常见，西欧和北美GERD患病率[至少每周一次烧心和（或）反流]为10%～20%。我国一项流行病学调查显示，北京和上海地区人群GERD的患病率为5.77%，EE为1.92%，发病随增龄而增加，40～60岁为高峰发病年龄，男女比例约为（2～3）：1。
病因和发病机制正常人可发生生理性胃食管反流，与一过性食管下括约肌松弛（transient lower esophageal sphincter relaxation，TLESR）有关，多发生在进餐后前3个小时，持续时间短（24小时酸反流次数< 50次，24小时pH<4总时间少于1小时），不损害食管黏膜，无酸反流症状。病理性胃食管反流指过多的胃十二指肠内容物反流入食管，主要与食管抗反流机制减弱有关。GERD的主要发病机制是食管抗反流机制减弱和反流物对食管以及食管外组织的损害共同作用结果。（图2）
图2
（一）食管抗反流机制减弱
食管抗反流机制主要包括食管抗反流屏障，食管廓清功能和食管黏膜防御功能。
1.食管抗反流屏障结构和功能异常 食管抗反流屏障主要由食管下括约肌（LES）、膈肌脚、膈食管韧带和His角等组成，其中LES功能状态最主要。
LES是一种特殊平滑肌，构成食管胃连接部的高压带，静息时LES压力为10～30mmHg，能防止胃十二指肠内容物反流到食管。吞咽时，LES松弛，使食物通过进入胃腔。LES压力减低或TLESR导致胃食管反流的发生。LES由神经和体液机制调节。如乙酰胆碱、α肾上腺素受体激动剂、胃泌素、蛙皮素和P物质等可增加LES压力，而胆囊收缩素、促胰泌素、胰高血糖素和血管活性肠肽等可使LES压力减低。此外，某些食物（如巧克力、咖啡、乙醇和高脂肪）、某些药物（如抗胆碱能药物、钙通道阻滞剂、硝酸酯类药物、多巴胺受体激动剂、β受体激动剂、茶碱类药物、含孕酮的避孕药和安定类药物等）、腹内压增高（如妊娠、腹水、呕吐）和胃内压增高（胃扩张、胃排空延缓）等均可使LES压力减低或TLESR时间延长，诱发胃食管反流。
膈肌脚纤维组织环绕食管下端，膈食管韧带使食管下端附着于横膈，当其因先天性或后天性原因萎缩或松弛时，食管裂孑孔松弛增宽，甚至形成食管裂孔疝（hiatus hernia）。食管裂孔疝患者多伴有病理性胃食管反流，而反流性食管炎患者也可能合并有食管裂孔疝。但是，无论是否存在食管裂孔疝，只要LES功能正常，患者就不会出现症状。His角为食管与胃底之间的70°～80°锐角，从胃腔内观察，此锐角形成活瓣，被称为Gubaroff瓣。当胃内压升高时，此瓣可关闭贲门，达到抗反流作用。若His角变钝，则抗反流作用减低。
2.食管廓清功能异常 食管廓清功能是指食管对反流物清除的能力。大多数反流物可被食管推进性蠕动清除，而剩余的酸性物质被唾液中的碳酸氢盐中和，反流物本身的重力作用亦有利于食管廓清。研究发现，GERD患者食管廓清功能大多异常，廓清时间较健康人延长2～3倍。GERD患者多有食管运动功能失调，但这种现象是反流的原因还是结果，尚未定论。吸烟、高龄、用抗胆碱能药物和干燥综合征可使唾液分泌减少，食管廓清功能减低。夜间睡眠时，反流物失去本身的重力作用，使食管廓清延迟，而抬高头位可减少GERD患者夜间反流持续时间。
3.食管黏膜防御能力减低 食管黏膜防御能力由其解剖结构及其生理功能共同组成。上皮表面黏液层、亲水层和HCO3-对反流物起中和作用；上皮表层细胞、棘细胞和基底细胞层组成第二道防线，新生上皮细胞可迅速修复黏膜微小损伤；细胞内HCO3-可中和经由细胞膜和细胞间连接进入的H+，再以H2O和CO2的形式移至细胞外；细胞间隙内的HCO3-亦能防止酸引起的细胞坏死；黏膜血液供应组成上皮后防御功能。研究发现，GERD患者的食管上皮细胞增生和修复能力较低，特别是老年GERD患者更明显。
（二）反流物对食管和食管外组织的损害
反流物中以胃酸和胃蛋白酶对食管黏膜损害最大。当反流物pH<2时，食管上皮蛋白质即可变性，酸暴露的程度与食管黏膜损害的严重性明显相关。胃蛋白酶亦对食管黏膜有损害作用，而且高浓度H+又可增加胃蛋白酶的活性。近年来研究发现，GERD患者常有十二指肠液和胃酸混合性反流，在Barrett食管患者中更常见。这种混合性反流物对食管黏膜的危害作用更大，胆酸能促使黏膜对H+的吸收，而非结合胆盐和胰蛋白酶在没有酸的情况下亦可造成食管黏膜损害。当食管上皮反复、长时间暴露于胃酸、胃蛋白酶、胆盐和胰酶中时，食管黏膜发生充血、水肿、糜烂、溃疡，甚至Bar-rett食管。
过多胃食管反流还可导致慢性咽喉部炎症、牙齿酸蚀、哮喘和吸入性肺炎等食管外损害。
病理 不同阶段和病变程度的反流性食管炎的病理形态学特征不同。一般将本病分为早期（轻微病变期）、中期（炎症进展及糜烂形成期）和晚期（溃疡形成及炎症增生期）。反流性食管炎早期病变最具特征性，中晚期病变则难与其他类型食管炎相鉴别。①轻微病变期反流性食管炎病理诊断标准：基底细胞增生，其厚度超过黏膜上皮厚度的15%（正常厚度约为105）；固有膜乳头延长，占上皮层厚度的2/3以上（正常小于2/3）。②炎症进展及糜烂形成期：沿食管长轴形成条状糜烂区，也可出现片状糜烂区。组织学检查可见病变区域上皮坏死脱落，形成浅表性上皮缺损；覆盖炎性纤维素膜，其下可见中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润；炎症改变主要限于黏膜肌层以上；还可见到浅表部位毛细血管和纤维母细胞增生，或肉芽组织。③溃疡形成及炎症增生期：食管溃疡呈孤立性、环行性。组织学改变：溃疡经黏膜层、黏膜下层向深层扩展。溃疡表面为渗出性纤维素性物，其下为坏死组织，再下有新生毛细血管、纤维母细胞增生、慢性炎细胞或混有数量不等的嗜中性粒细胞构成的肉芽组织，底部为肉芽组织形成的瘢痕组织。
临床表现GERD的症状多种多样、轻重不一，既有食管症状，也有食管以外的症状。与反流相关的症状称为反流症状群。典型和常见的反流症状为烧心和反流，其他少见或不典型的相关症状包括以下一种或多种，如上腹痛、胸痛、嗳气、腹胀、上腹不适、咽部异物感、吞咽痛、吞咽困难等，此外还有食管外症状，如慢性咳嗽、咽喉炎、哮喘等。
1.烧心（heartburn） 指胸骨后或剑突下烧灼感，是GERD最常出现的症状，占58%～86%。常发生于餐后30～60分钟，进食酸性食物、粗糙食物、酒、咖啡、甜食等均易引起发作。进食后仰卧位、弯腰、用力亦可诱发。病史长的患者，食管黏膜因慢性炎症而增厚，烧心症状反会减轻。
2.反流（regurgitation） 指胃内容物在无恶心和不用力的情况下向咽部或口腔方向流动的感觉。酸性胃内容物反流到咽喉及口腔，严重者可表现为吐酸。伴随有十二指肠胃食管反流时，反流物可含有胆汁，此时患者可有口苦。
3.胸骨后痛（retrosternal pain） 发生于胸骨后、剑突下或上腹部剧烈刺痛，可放射到肩、背、上肢、颈、下颌等部位。机制未明，通常由烧心发展而来，可能与酸性反流物刺激食管黏膜神经末梢有关。如伴随反流症状不明显时，易与心绞痛相混淆。
4.吞咽困难（dysphagia） 近半数患者有吞咽困难症状。早期患者可能为食管炎症引起的食管痉挛所致，病史长的患者则可能由食管溃疡性炎症所遗留的瘢痕狭窄引起，此时烧心和反酸症状可因食管腔狭窄而减轻。
5.哮喘（aSthma） 哮喘与GERD密切相关，互为因果。约半数以上支气管哮喘患者同时存在胃食管反流病。已经证实，胃食管反流可导致支气管哮喘，发生机制可能与胃酸刺激咽喉部和食管下段化学感受器，导致喉头和支气管痉挛有关。支气管哮喘亦可诱发和加重GERD，可能与支气管痉挛时肺过度充气、膈肌下降和使用支气管解痉剂等原因导致LES功能降低有关。GERD合并支气管哮喘的临床特点为哮喘发作无季节性，多发生于夜间，可同时合并其他胃食管反流症状和慢性咳嗽，可被抗反流药物部分或完全缓解，动态食管pH监测可发现胃食管反流先于哮喘发生。成人发生的内源性哮喘和呼吸睡眠暂停、婴幼儿反复发作的哮喘和肺炎均可能与GERD有关，严重的胃食管反流导致的误吸也可能引起“儿童猝死综合征”。
6.其他症状 长期咽部不适、疼痛和异物感，声音嘶哑，牙齿酸蚀，多涎和口臭等食管外表现可能与胃食管反流有关。此外GERD患者可同时伴发有轻重不等的嗳气、上腹部不适、胀满等上消化道症状。
并发症1.出血（hemorrhage） 严重GERD患者可因食管黏膜广泛糜烂和溃疡导致轻重不等的消化道出血。轻者表现为粪隐血实验阳性、黑便、慢性缺铁性贫血或偶发少量呕血。严重者可发生大量呕血和失血性休克。
2.食管狭窄（esophageal stenosis） 严重反流性食管炎可因食管黏膜糜烂、溃疡使纤维组织增生和瘢痕形成，最终导致食管狭窄。食管裂孔疝并发的反流性食管炎常并发食管狭窄，多发生在食管下段。患者随吞咽困难加重，而反酸和烧心症状逐渐减轻。
实验室和其他检查（一）上消化道内镜检查
由于我国是胃癌和食管癌高发国家，因此已广泛开展内镜检查。对拟诊患者一般先行内镜检查，特别是症状发生频繁、程度严重、伴有报警征象或有肿瘤家族史的患者，或患者自身希望行内镜检查时。上消化道内镜检查有助于确定有无反流性食管炎以及有无合并症和并发症，如食管裂孔疝、食管炎性狭窄、食管癌等，有助于NERD的诊断。与先行诊断性治疗相比，先行内镜检查能有效缩短诊断时间。研究证实有反流症状的GERD患者可能间断性地出现食管黏膜破损，大多数患者反流性食管炎的严重程度在20年内不会加重。GERD有多种内镜分级标准如Savary-Miller分级法、Johnson分级法等。中华医学会消化内镜分会推荐的内镜分级（2000年）标准如下：0级：食管黏膜正常（可有组织学改变）；Ⅰ级：食管黏膜点状或条状发红、糜烂，但无融合现象；Ⅱ级：黏膜有条状发红、糜烂，并有融合，但非全周性；Ⅲ级：病变广泛，黏膜发红、糜烂，融合呈全周性或>75%，或溃疡。
（二）胃食管反流证据的检查
1.X线片和放射性核素检查 传统的食管钡餐检查（barium meal examination）将胃食管影像学和动力学结合起来，可显示有无黏膜病变、狭窄、食管裂孔疝等，并显示有无钡剂的胃食管反流，因而对诊断有互补作用，但敏感性较低。放射性核素胃食管反流检查能定量显示胃内放射性核素标记的液体反流，胃食管交界处屏障功能低下时较易出现阳性结果，但阳性率不高，应用不普遍。
2.24小时食管pH监测（ambulatory esophageal pH monitoring）24小时食管pH监测的意义在于证实反流存在与否。24小时食管pH监测能详细显示酸反流、昼夜酸反流规律、酸反流与症状的关系以及患者对治疗的反应，使治疗个体化。其对EE的阳性率>80%，对NERD的阳性率为50%～75%。鉴于目前国内食管pH监测仪的应用仍不够普遍，一致主张在内镜检查和PPI试验后仍不能确定是否存在反流时应用24小时食管pH监测。
（三）食管测压
食管测压不直接反映胃食管反流，但能反映胃食管交界处的屏障功能。在GERD诊断中，食管测压除帮助食管pH电极定位、术前评估食管功能和预测手术疗效外，还能预测抗反流治疗的疗效和是否需长期维持治疗。因而，食管测压能帮助评估食管功能，尤其是对治疗困难者。
（四）食管胆汁反流测定
部分GERD患者的发病有非酸性反流物质因素参与，特别是与胆汁反流相关。可通过检测胆红素以反映是否存在胆汁反流及其程度。但多数十二指肠内容物反流与胃内容物反流同时存在，且抑酸治疗后症状有所缓解，因此胆汁反流检测的应用有一定局限性。
（五）酸滴注试验
酸滴注试验（bernstein test）主要用来鉴别非典型症状是否由于酸反流引起。将鼻胃管经鼻孔进入35cm，先向食管内滴注盐水，速度120滴/分钟，共15分钟，再滴注0.1mol盐酸共30分钟。如果酸滴注过程中，患者出现酸反流症状则改换盐水。滴酸时出现症状，滴盐水时缓解者为阳性。该试验现已很少应用。
诊断与鉴别诊断根据GERD症状群作出诊断：①有典型的烧心和反流症状，且无幽门梗阻或消化道梗阻的证据，临床上可考虑为GERD。②有食管外症状，又有反流症状，可考虑是反流相关或可能相关的食管外症状，如反流相关的咳嗽、哮喘。③如仅有食管外症状，但无典型的烧心和反流症状，尚不能诊断为GERD。宜进一步了解食管外症状发生的时间、与进餐和体位的关系以及其他诱因。需注意有无重叠症状（如同时有GERD和肠易激综合征或功能性消化不良）、焦虑、抑郁状态、睡眠障碍等。
诊断性治疗：对拟诊患者或疑有反流相关食管外症状的患者，尤其是上消化道内镜检查阴性时，可采用诊断性治疗。质子泵抑制剂（PPI）诊断性治疗（PPI试验）已被证实是行之有效的方法。建议服用标准剂量PPI，一日2次，疗程1～2周。服药后如症状明显改善，则支持酸相关GERD的诊断；如症状改善不明显，则可能有酸以外的因素参与或不支持诊断。PPI试验不仅有助于诊断GERD，同时还启动了治疗。其本质在于PPI阳性与否充分强调了症状与酸之间的关系，是反流相关的检查。PPI阴性有以下几种可能：①抑酸不充分；②存在酸以外因素诱发的症状；③症状不是反流引起的。PPI试验具有方便、可行、无创和敏感性高的优点，缺点是特异性较低。
以胸痛为主要表现者，应与心源性和其他非心源性胸痛鉴别。对诊断或怀疑为心绞痛患者，应用扩张冠状血管药物后胸痛加剧或疗效不佳者，应考虑为GERD或心绞痛合并GERD之可能。动态心电图和食管pH检测、食管滴酸试验和抑酸药治疗性试验可以鉴别。
以吞咽困难为主要表现者，应与食管癌、贲门失弛缓症、胡桃夹食管、弥漫性食管痉挛和纵隔肿瘤等鉴别。X线和内镜检查、食管压力测定可以鉴别。
内镜检查有食管炎时，应注意与感染性食管炎和药物性食管炎鉴别。
治疗GERD治疗的目标为治愈食管炎，缓解症状，提高生活质量，预防并发症。治疗包括以下几方面的内容。
（一）一般治疗
改变生活方式：抬高床头、睡前3h不再进食、避免高脂肪食物、戒烟、戒酒、减肥等生活方式的改变可能使部分GERD患者从中受益，但这些改变对于多数患者而言并不足以控制症状。此外应避免使用影响LES压力的药物，如避免或慎用抗胆碱能药物、钙通道阻滞剂、硝酸酯类药物、多巴胺受体激动剂、β受体激动剂、茶碱类药物、含孕酮的避孕药和安定类药物等。必须使用上述药物时，应加用抗反流药物治疗。
（二）药物治疗
1.抗酸药 碱性抗酸药可中和胃酸、缓解症状，用于轻症患者和间歇发作患者的临时缓解症状。常用药物有氢氧化铝、铝碳酸镁等。
2.抑酸药物治疗 抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的基本方法。抑制胃酸的药物包括H2受体拮抗剂（H2-receptor antagonist，H2RA）和质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）等。
H2受体拮抗剂可抑制胃酸分泌减少酸反流，应用4～6周后大部分患者出现药物抵抗，长期疗效不佳，适用于轻、中症患者的初始治疗和短期缓解症状。常用药物西咪替丁（cimetidine）、雷尼替丁（ranitidine）、法莫替丁（famotidine）等。PPI治疗GERD的疗效已在世界各国得到认可，其抑制胃酸分泌作用强，用于症状或食管炎较重的患者。
基于PPI在疗效和症状缓解速度上的优势，治疗EE应首选标准剂量的PPI。部分患者症状控制不满意时可加大剂量。常用药物有奥美拉唑（omeprazole）、兰索拉唑（lansoprazole）、泮托拉唑（pantoprazole）、雷贝拉唑（rabeprazole）和埃索美拉唑（esomeprazole）等。PPI治疗EE 4周和8周时的内镜下愈合率分别为80%和90%左右。对于NERD患者，应用PPI治疗的时限尚未明确，但已有研究资料显示其疗程应大于4周。
GERD的食管外症状，如反流性咽喉炎等，应用PPI治疗对大部分患者有一定疗效。
3.促胃肠动力药 可增加LES压力、改善食管蠕动功能、促进胃排空，达到减少胃食管反流的目的。主要适用于轻、中度胃食管反流病患者，为抑酸药物的辅助用药。常用药物有多潘立酮（domperidone）、莫沙必利（mosapride）、伊托必利（itopride）等。
抑制胃酸分泌的药物和促胃肠动力药可有效缓解症状，治愈食管炎，但停药后6～12个月内，有54%～89%患者复发。GERD是一种慢性疾病，从控制症状、预防并发症的角度而言，GERD需要维持治疗。以PPI标准剂量维持治疗，随访半年后80%以上的患者仍可维持正常。
按需治疗是间歇治疗的一种，即只在症状出现时服用药物，持续使用至症状缓解。
（三）抗反流手术治疗
抗反流手术治疗主要适应于：①不能忍受长期服药者；②有严重并发症者；③引起严重呼吸道疾病者。手术方式包括Nissen胃底折叠术（图3），Belsey Mark IV修补术和Hill胃后固定修复术以及近年来开展经腹腔镜胃底折叠术（laparoscopic Nissen fundoplication）。
图3
抗反流手术在缓解症状和愈合食管炎方面的疗效与药物治疗相当。手术并发症发生率和病死率与外科医师的经验和技术水平密切相关。术后常见的并发症包括腹胀、吞咽困难等，相当一部分患者（11%～60%）术后仍需规则用药。抗反流手术并不能降低食管腺癌的风险。
内镜下介入治疗的抗反流方法由于远期效果不理想，目前已很少开展。
伴有异型增生和黏膜内癌BE患者，排除淋巴结转移后，可考虑内镜切除术。
（四）并发症的治疗
1.出血 反流性食管炎合并小量慢性出血一般无须特殊处理，合并大量出血时按消化道大出血处理。
2.食管狭窄 合并瘢痕性食管狭窄伴明显吞咽困难者，可行内镜直视下扩张治疗，术后应继续用抗反流药物维持治疗或改用抗反流手术治疗。
处置建议
病情评估/分型GERD可分为非糜烂性反流病（NERD）、糜烂性食管炎（EE）和Barrett食管（BE）三种类型。NERD约占70%；EE可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血；BE有可能发展为食管腺癌
治疗原则治疗目的：愈合食管炎症，消除症状；防治并发症；提高生活质量，预防复发。用药宜个体化
非药物治疗减肥、抬高床头、戒烟；内镜治疗手段分为射频治疗、注射或植入技术和内镜腔内胃食管成形术3类
手术治疗抗反流手术可作为PPI治疗有效但需长期服药患者的另一种选择，首选方法腹腔镜下Nissen胃底折叠术
用药建议
抑制胃酸治疗PPI试验：服用标准剂量PPI，如奥美拉唑20mg 每日2次，疗程1～2周
PPI是治疗GERD最有效药物，愈合治疗：PPI常规或双倍剂量治疗8周，愈合治疗后继续维持治疗1个月
促胃肠动力抑酸与促动力药物联合应用是目前治疗反流性食管炎最常用的方法，PPI与多潘立酮或莫沙必利合用
保护胃黏膜黏膜保护剂主要包括硫糖铝和铋剂；抗酸剂铝碳酸镁尤其适用于非酸反流相关GERD患者
检查建议
推荐检查PPI试验简便、有效，可作为GERD的初步诊断方法。对拟诊患者或疑有反流相关食管外症状的患者，内镜检查阴性时，可采用诊断性治疗
病因检查食管反流监测是GERD的有效检查方法
常规检查我国胃癌、食管癌高发，对具有反流症状的初诊患者建议先行内镜检查，内镜检查正常者不推荐进行常规食管活组织检查
其他检查食管测压用于术前评估；有吞咽困难症状者加食管钡剂造影
患者指导
生活方式干预减轻体质量、抬高床头、戒烟／戒酒、避免睡前进食、避免食用可能诱发反流症状的食物，如咖啡、巧克力、辛辣或酸性食物、高脂饮食
心理干预对久治不愈或反复发作伴明显焦虑或抑郁者，应加用抗抑郁或抗焦虑治疗
预防维持治疗方法包括按需治疗和长期治疗。NERD和轻度食管炎采取按需治疗（首选PPI，可选抗酸剂）。PPI停药后症状复发、重度食管炎需PPI长程维持治疗
诊断依据
分型胃食管反流病可分为非糜烂性反流病、糜烂性食管炎和Berrett食管三种类型
临床症状典型症状
有胃灼热和（或）反流的典型症状
非典型症状
有非心源性胸痛、上腹痛、上腹部烧灼感、嗳气等非典型症状
食管外症状
有咳嗽、咽喉症状、哮喘、牙蚀症等食管外症状
诊断手段PPI试验阳性、食管测压和（或）食管下端24小时pH值监测支持胃食管反流病的表现
胃镜检查发现食管下段有明显黏膜破损及病理支持胃食管反流病的炎症表现，可明确糜烂性食管炎的诊断
